Артемий Охотин, врач
Тарусская больница

Проще всего отмахнуться — нет, не стоит. Милрдонат не входит ни в одни международно признанные рекомендации по лечению какой-либо болезни. В соответствии с критериями WADA для включения препарата в список запрещенных препаратов доказательство эффективности не требуется: достаточно, чтобы препарат использовался с намерением улучшить спортивные результаты и мог быть эффективен в этом отношении хотя бы теоретически. Теоретическую эффективность Милдроната обосновали сами производители, включив в показания пониженную работоспособность и физическое перенапряжение, в том числе у спортсменов.

Но может быть такой снобизм по отношению к отечественным (в широком смысле — постсоветским) препаратам необоснован? Тем более, что даже профессора, продвигающие эти препараты, выучили слова о клинических испытаниях и доказательной медицине. Может быть, Милдронат незаслуженно получил среди кардиологов славу пустышки? Уверен, что врачи, не назначающие Милдронат и прочие не признанные западной медицинской лекарства, не потрудились изучить исследования этого препарата. Я решил проделать за них эту работу и непредвзято посмотреть на доказательства эффективности Милдроната.

Показания

По заявлениям производителя показания к препарату очень широки: от инсульта и инфаркта до переутомления и абстиненции. Это уже подозрительно, не бывает препаратов от всего. Для каждого показания эффективность оценивается отдельно. Из всех показаний я выбрал стенокардию напряжения — болезнь с хорошо разработанным лечением. Тем более, что именно при этой болезни доказательная база у Милдроната выглядит наиболее внушительно — есть крупное рандомизированное исследование, это стандарт доказательства эффективности. Исследование называется MILSS II.

Где опубликовано исследование?

Оказалось, что найти исходную публикацию не так просто. Большинство любителей Милдроната ссылаются на публикацию в газете Здоровье Украины, а не на научный журнал. В базе данных MEDLINE ссылок на исследование MILSS II нет. Но мне все же удалось выяснить, что первичная публикация была сделана в журнале Seminars in Cardiovascular Medicine в 2010 г. — это журнал Литовского кардиологического общества, выходящий 2 раза в год. Журнал не индексируется в базе MEDLINE, это означает, что его практически не существует для научного сообщества. На сайте журнала выложены номера начиная с 2012 г., поэтому получить публикацию напрямую тоже не удалось.

Каковы основные результаты?

При приеме Милдроната в течение года продолжительность физической нагрузки, которую могли выполнять больные, выросла на минуту. Вот как говорит об этом главный автор исследования Вилнис Дзерве: «В результате в группе больных, принимавших Милдронат, нам удалось увеличить продолжительность нагрузки почти на одну минуту! На первый взгляд кажется, что одна минута – это очень мало. Но в действительности это очень хороший результат: до исследования, например, пациент мог подняться без остановок, скажем, на второй этаж, а после применения Милдроната он без проблем может подняться уже на третий этаж. Это очень большое достижение!”.

Звучит неплохо. Вот и соотетствующие картинки в газете Здоровье Украины:

Здесь мы сразу сталкиваемся с манипуляцией. Нам показывают абсолютный прирост, умалчивая об относительном. Прирост с 8 минут до 9 минут описывают картинкой с почти двукратным увеличением высоты столбиков и словами про подъем на второй и третий этаж, хотя корректнее было бы говорить о подъеме на девятый и на десятый этаж. Вот как эти данные выглядят в докладе одного из авторов исследования:

Источник: сайт Российского научного медицинского общества терапевтов.

Представленные в таком виде они выглядят намного скромнее. Но в конце концов, даже небольшая эффективность — уже хорошо и не позволяет считать препарат неэффективным.

Насколько хороши доказательства?

В газетной публикации имеется масса недостатков: не указана сопутствующая терапия (а вдруг больные, лечившиеся Милдронатом, получали более интенсивную терапию другими средствами?), не указано, скольким больным в каждой группе было выполнено хирургическое и эндоваскулярное лечение (стентирование), а это сейчас совершенно рутинное лечение стенокардии и оно могло очень сильно повлиять на переносимость физической нагрузки. Нет обсуждения недостатков исследования — это совершенно обязательная часть любого обсуждения результатов исследования в медицинской литературе.

Но нельзя же критиковать исследование по результатам газетной публикации, даже если она выполнена с участием авторов исследования и служит основным источником информации об исследовании на русском языке. Пришлось приложить усилия и найти исходную публикацию. Единственное место, где она доступа — сайт компании производителя. К сожалению, даже беглый и не очень въедливый анализ породил только новые сомнения.

Основной результат (так называемая первичная конечная точка) в журнале отличается от того, который приведен в газетной статье и докладах авторов исследования, и на картинке выглядит еще более впечатляюще:

Здесь в качестве результата взято не изменение средней продолжительности физической нагрузки до и после лечения, а среднее величины прироста продолжительности у каждого больного. Теоретически, численно этот показатель не должен отличаться: среднее разницы значений должно быть равно разнице средних значений. Но в газетной публикации продолжительность нагрузки прирастала на 48 секунд, а здесь — на 55! Для плацебо прирост нагрузки был указан в 11 секунд, а в журнальной публикации — менее секунды. Как такое может быть? Только в том случае, если результаты были получены на разных больных. И действительно: в журнальной публикации видно, что исследование начали 278 больных, но в конце года были обследованы только 253 больных (127 в группе Милдроната и 126 в группе палцебо). Тогда такая разница возможна: средняя продолжительность нагрузки учитывалась для всех больных, обследованных в начале исследования (n=278) и в конце исследования (n=253), а ее индивидуальное изменение — только для тех, кто был обследован и в начале и в конце (n=253). То, что результат при таком подсчете оказался лучше для Милдроната и хуже для плацебо — признак того, что больные выпали из исследования не совсем случайно (из группы Милдроната выпали те, у кого исходные результаты были получше, а из группы плацебо — те, у кого они были хуже). Именно это могло помочь получить более значимый результат. Подозрения усугубляются тем, что в статье ничего не сказано о том, куда делись 25 больных и даже сам этот факт не упомянут, его можно обнаружить только при изучении таблиц с результатами. В асбтракте (кратком содеражнии) вообще указано, что исследование проведено с участием 317 больных. Выпадение больных из исследования происходит довольно часто, но поскольку это может искажать результаты, обязательно должно обсуждаться в публикации.

Журнальная публикация не проливает свет и на другие вопросы, оставшиеся после чтения газетной статьи: какое лечение получали больные помимо Милдроната и скольким из них было выполнено за этот год хирургическое лечение. Не указаны использовавшиеся статистические методы, ничего не сказано про побочные эффекты (хотя в газетной статье было указано, что на 278 больных было “всего” 607 легких побочных эффектов и 133 средней тяжести — по 2,7 побочных эффекта на больного). Ничего не сказано о том, публиковался ли протокол исследования до его начала — только это служит гарантией того, что авторы не меняют правила игры по мере получения результатов. Есть и другие несуразности: например, минимальное время нагрузки, при котором у больных начиналась стенокардия после лечения, составляет 0 секунд, то есть боли в груди у них были в покое, до начала выполнения физической нагрузки — это нонсенс. Видимо, не случайно авторы решили опубликовать результаты исследования в сомнительной газете и не менее сомнительном журнале, такая публикация вряд ли бы прошла самое поверхностное рецензирование и вызвала бы массу вопросов, появившись в открытом доступе.

Традиции

Почему же таких доказательтв оказалось достаточно для включения препарата в список Жизненно-необходимых и важнейших лекарственных средств и утвержденные Минздравом стандарты лечения? Лучше всего на этот вопрос ответил президент «Никомед Россия-СНГ» Йостен Дэвидсен в интервью «Коммерсанту»:

— Существует мнение, что медицинская эффективность «Актовегина» не доказана, поскольку он не подвергался клиническому исследованию.

— В России клиническое исследование препарата законодательно не является необходимостью, поэтому его отсутствие не может быть для нас проблемой. Почему мы его не проводим? Потому что не испытываем потребности это делать. Мы видим, что препарат востребован российскими врачами, они его рекомендуют пациентам. Это важный момент, так как врачи в России достаточно консервативны и придерживаются известных и хорошо зарекомендовавших себя техник лечения. В свою очередь, потребители лояльны к «Актовегину». К тому же альтернативных препаратов сегодня не так много.

Звучит обидно, но, к сожалению, справделиво. Российские врачи в большинстве не верят в принятые на Западе продедуры доказательства эффективности методов лечения. Не верят они и в то, что сами западные ученые в них верят. Все куплено, все делается в чьих-то интересах. Требования доказательств воспринимаются, как придирки: помогает же, что еще нужно? Изобретатель Милдроната не стесняется утверждать, что его препарат спас тысячи жизней, не приводя никаких содержательных доводов, а скепсис врачей объясняет стереотипностью мышления, ориентацией на гайдлайны (клинические рекомендации) и даже происками западных ученых. Невозможно не вспомнить здесь отношение к статистическим методам народного академика Лысенко: “Не будучи в состоянии  вскрыть закономерности живой природы, морганисты вынуждены  прибегать к теории вероятности и, не понимая конкретного содержания биологических процессов, превращают биологическую науку в голую статистику.” Впрочем, это, вероятно, не столько научная традиция, сколько закономерный результат противопоставления практики и науки, правды и метода.

Выводы

Мода на доказательную медицину, даже поверхностная, все же принесла свои плоды. Исследование MILSS II явно было проведено не в целях поиска истины, а чтобы можно было потом говорить об эффективности Милдроната с позиций доказательной медицины. Но тем и хороши научные методы, что даже при их не очень осознанном использовании, они позволяют сделать некоторые выводы. В данном случае конкрентный вывод прост: эффективность Милдроната настолько сомнительна, что даже манипуляция данными не помогла. Более общий вывод: не надо читать сомнительные журналы, даже если они выходят на английском языке.

К сожалению, допинговый скандал вряд ли повлияет на практику российских врачей, поскольку из-за лечения обычных больных неэффективныи препаратами международные скандалы не случаются.

Артемий Охотин, врач
Тарусская больница

Ссылка на оригинал: http://www.okhotin.md/2016/03/20/mildronat/